Раны и порезы на коже затягиваются по принципу застежки-молнии. Этот процесс на снимках с электронного микроскопа смогли разглядеть немецкие биологи, изучившие заживление кожи на молекулярном уровне. Результаты исследования представлены в журнале Nature Cell Biology.

Заживление раны начинается с того, что клетки кожи с обоих сторон пореза начинают определять друг друга. После этого, используя особые органы (микроспайки, или филоподии), клетки начинают накладываться друг на друга с помощью ламеллоподий. Потом эти элементы сокращаются, и таким образом закрывают рану подобно молнии. Главную роль на последнем этапе играют микротрубочки (полые цилиндры диаметром 25 нанометров) — они сдвигают оба края «застежки».

«Нас поразила высокая пластичность клеточных мембран. Закрыть рану удалось за очень небольшой срок. Когда пять-десять клеток нашли своих соседей, кожа уже вернулась в нормальное состояние», — рассказал руководитель исследования Ахиллеас Франгакис (Achilleas Frangakis).

Исследователи надеются, что обнаруженный ими сложный механизм поможет в разработке новых лекарственных средств, способствующих ускоренному заживлению ран.

Новые технологии соединения краев ран сейчас нередко опираются на опыт живых организмов. Так, в 2013 году американские биоинженеры позаимствовали принцип сцепления заплатки с поверхностью у кишечных паразитов.

Израильский спрей из наночастиц - полностью имитирует верхний слой кожи (эпидермис). Под таким покрытием раны (ожоги, язвы) заживают успешнее. Ещё одно преимущество в том, что больные фактически избавлены от перевязок.

Summary of recommendations for leg ulcers (Обзор рекомендаций по лечению язвы ног):

  ВВЕДЕНИЕ

Язвы ног изнурительны и болезненны, что значительно снижает качество жизни пациента. Эти язвы часто трудно лечить, и успешное лечение язвы ног зависит от точного диагноза и лечения основной причины. Согласно большинству западных и европейских исследований, наиболее распространенным типом язвы ног является венозная язва, другие - невропатическая язва и артериальные язвы. Эти три вида язв составляют почти 90% случаев изъязвления голени.[1]

В тропических странах, таких как Индия, существует недостаточное количество эпидемиологических исследований, касающихся распространенности и этиологии язв ног. Исследование, проведенное одним центром в Индии, показало, что проказа (40%), диабет (23%), венозные заболевания (11%) и травмы (13%) являются причинами ранений нижних конечностей.[2 ] следующие рекомендации, основанные на фактических данных, в целом относятся к язвам голени без ссылки на какую-либо конкретную причину язв и следование им приведет к быстрому заживлению язв голени.

Клиническая оценка

Клинический анамнез и обследование ног и язвы (уровень B)
Клиническая оценка включает в себя полный клинический анамнез и физикальное обследование пациента с язвой ног, представляющей собой либо первый раз, либо с рецидивом язвы ног. В анамнезе следует учитывать длительность / рецидив язвы, боли, травмы, сопутствующие факторы и сопутствующие медицинские причины. Сопутствующие факторы, такие как пожилой возраст, недоедание, плохая гигиена, внутривенное злоупотребление наркотиками, ожирение, варикозное расширение вен, тромбоз глубоких вен и сосуществующие медицинские причины, такие как сахарный диабет, заболевания периферических артерий, ревматоидный артрит, системный васкулит, отрицательно влияют как на прогноз, так и на исход лечения.

Следует провести обследование обеих ног, которое включает пальпацию периферических пульсов, отек, если он присутствует, будь то питтинговый или непиттинговый тип, признаки венозной гипертензии, такие как варикозное расширение вен, пигментация гемосидерина, варикозная экзема, атрофия бланша и липодерматосклероз. Диапазон движения бедра, колена и лодыжки должен быть определен, и ощущение должно быть проверено, чтобы исключить периферическую невропатию (уровень доказательств B).[1,2,3,4,5,6]

Клиническая оценка язвы включает в себя оценку места, размера, глубины, края, краев, пола, основания и состояния окружающей кожи. Место возникновения язвы медиальное, латеральное, переднее, заднее или комбинированное должно быть замечено, это дает ключ к основной этиологии язвы. Размер и площадь поверхности язвы определяются путем измерения двух максимальных перпендикулярных осей, трассировки полей и клинической фотографии. Площадь поверхности язвы должна быть последовательно измерена с течением времени (уровень доказательств C).[7,8] Исследование сравнило точность измерения язвы по цифровым изображениям с отслеживанием контакта, и было обнаружено, что оба метода были одинаково точными и воспроизводимыми, но что измерение цифрового изображения было значительно быстрее и давало ряд преимуществ (уровень доказательств C).[9]

Сосудистая оценка

У пациентов с язвами нижних конечностей точная оценка состояния артериальной и венозной систем необходима для установления диагноза и необходима для адекватного подбора лечения (уровень в).[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19]

Доплеровское измерение индекса лодыжечно-плечевого давления
Все пациенты, имеющие язву, должны быть обследованы на наличие артериальной патологии с помощью допплеровского измерения индекса голеностопного / плечевого давления (ABPI) (уровень доказательности B).[10,11,12,13,14,15]

Индекс голеностопного / плечевого давления: является объективным доказательством для обоснования наличия или отсутствия значительного заболевания периферических артерий (за исключением сильно обызвествленных сосудов) является отношение лодыжечного к плечевому систолическому давлению и может быть измерено с помощью сфигмоманометра и ручного доплеровского устройства. Значимость его оценки подчеркивается тем фактом, что компрессионная терапия может быть безопасно применена к пациентам с АБПИ >0,8 (уровень доказательности с).[10,12] Компрессия, применяемая к ногам с артериальной недостаточностью, может привести к повреждению давления, ишемии конечности и даже ампутации. Ультразвук Doppler для того чтобы измерить ABPI должен также быть дирижирован когда гнойник ухудшает, гнойник не излеченный полно к 12 недели, неожиданное увеличение в размере гнойника, неожиданное увеличение в боли, цвете ноги или изменении температуры, или там рецидивирование гнойника (уровня доказательства B).[13,14,15]

Роль цветового потока допплеровской визуализации при артериальных заболеваниях
Цветовая проточная Допплеровская визуализация выгодна по сравнению с измерениями ABPI в тех случаях, когда раны и язвы препятствуют использованию манжеты для измерения ABPI (уровень доказательств D).[16]

Цветная проточная допплерография позволяет количественно оценить любое проксимальное артериальное заболевание (подвздошную артерию) и степень поражения дистальных сосудов. И в добавлении, смогите обнаружить не-поток ограничивая убытоки к неаксиальным артериям как глубокая бедренная артерия или убытоки ограничиваемые к одиночной большеберцовой артерии.[16]

Роль венозного цветового потока доплеровская визуализация
Это исследование золотого стандарта для оценки венозной системы нижней конечности (уровень доказательств B).[15,16,17,18,19]

Эта неинвазивная модальность революционизировала диагностический подход к венозным разладам. Она оценивает поверхностные, глубокие или прокалывая вены отдельно для присутсвия затруднения и рефлюкса. Отсутствие потока рассматривается как препятствие, а рефлюкс определяется как ретроградный поток, длящийся более 0,5 С, что является временем, необходимым для закрытия клапана. Он настоятельно рекомендуется при постановке диагноза венозных язв.

Биопсия

Направление в специализированное отделение для биопсии следует рассматривать в том случае, если появление язвы атипично или если есть ухудшение или отсутствие прогресса после 12 недель активного лечения (уровень доказательств C).[18,20,21,22]

Бактериологическая оценка

Бактериологическая мазь не нужна, если нет доказательств клинических инфекций, таких как воспаление, покраснение, целлюлит, повышенная боль, гнойные экссудаты, быстрое ухудшение состояния язвы, пирексия и неприятный запах (уровень доказательств B).[21,22,23]

Бактериологические мазки имеют определенные ограничения мазковые культуры, как правило, показывают наличие многочисленных организмов, которые имеют мало или вообще не имеют клинической значимости, нет стандартной методики получения мазковой культуры, которая показывает воспроизводимые результаты, неуместная методика для взятия мазков, таких как из некротических или нежизнеспособных тканей, и они не способны дифференцировать бактерии, покоящиеся на раневой поверхности, против инфицирующих организмов. В литературе отсутствуют сообщения, подтверждающие применение мазковых культур при хронических ранах.[22]

Тем не менее, количественная биопсия ткани должна быть получена, если нет прогрессирования раны после 2 недель стандартного лечения (уровень доказательности B).[22,24,25]

Золотым стандартом для лечения инфекции является> 10 > 5 колониеобразующих единиц бактерий на грамм ткани при количественной биопсии.[24 ] исключением из этого правила является β-гемолитический стрептококк, который вреден на любом уровне в раневой ткани.[25]

Патч-тестирование перевязочных материалов

Больные язвенной болезнью ног с дерматитом/экземой должны быть рассмотрены для патч-тестирования (уровень доказательств C).[26,27,28,29]

Частота встречаемости контактной аллергии увеличивается с увеличением продолжительности изъязвления.[26 ] В двух исследованиях, в которых пациенты с венозной язвой ног были проверены на наличие ряда аллергенов, содержащихся в текущих повязках язвы, было обнаружено, что в одном случае 46%, а в другом 61% реакций были на эти дополнительные аллергены.[27 , 28 ] несколько больших исследований заплат-теста показывали что основные сенсибилизаторы ингредиенты применений, перевязок, и повязок, с общими сенсибилизаторами быть ланолином, антибиотиками, антисептиками, предохранителями, эмульсорами, смолами, и латексом.[26,27,28,29]

Гигиена

Для очистки язвы рекомендуется использовать простое орошение либо обычными физиологическими компрессами, либо обычной водопроводной водой (уровень доказательности е).[30,31]

Техника перевязки должна быть чистой и направленной на предотвращение перекрестной инфекции (уровень доказательности е).[30]

Раны и кожа колонизированы бактериями и в настоящее время нет доказательств того, что присутствие колонизирующих бактерий препятствует заживлению ран. В систематическом обзоре влияния антимикробных препаратов, включая топические антисептики, на хронические раны не было выявлено ни одного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) для поддержки очищения растворами антисептиков.[ 30] в другом систематическом обзоре, который искал эффекты использования водопроводной воды по сравнению с дистиллированной водой или кипяченой водой или нормальным физиологическим раствором для очищения раны, не было обнаружено никакой разницы в скорости инфицирования или заживления при использовании любого из них.[31]

Хирургическая обработка

Когда слизь и осколки раны скрывают основание язвы,дебридмент становится необходимым. Удаление некротических и девитализированных тканей может быть достигнуто путем механической, аутолитической, химической или ферментативной очистки. Механическая обработка должна проводиться экспертом, обладающим хирургическими навыками (уровень доказательности с).[32,33,34,35,36,37]
     Некротическая ткань, оставшаяся в язве, способствует снижению устойчивости хозяина к инфекции, потому что она действует как инородное тело. В этой области обычно наблюдается высокая концентрация вредных протеаз и бактерий, которые могут препятствовать заживлению ран. Очищение кожи состоит из удаления нежизнеспособной, не кровоточащей кожи. Хроническая рана должна быть преобразована путем опорожнения в острую рану, чтобы она могла пройти через нормальные фазы заживления.[32 , 33 ]
     Однако, дебридмент противопоказан при язвах, когда заживление осложняется тяжелой артериальной недостаточностью.[32] Есть несколько методов лечения ран, доступных для врача-клинициста. К ним относятся аутолитические, химические, механические, хирургические и биологические методы лечения. В целом, аутолитическая обработка (т. е. разрушение и удаление мертвых тканей собственными клетками и ферментами организма) рекомендуется для ран с минимальным количеством мусора и без клинических признаков инфекции. Это облегчено через обслуживание влажной окружающей среды раны простой неадгерентной шлихтой раны. Хирургическая обработка наиболее целесообразна в ранах с большим количеством некрозов и Эш, но должна проводиться специалистом.[37]

Избирательная десмургия

Лечение хронической язвы требует использования раневых повязок, которые обеспечивают оптимальную "влажную" среду. Перевязка должна быть простой, низкой или непривязанной, недорогой и приемлемой для пациента (уровень доказательности а).[32,38,39,40]

Ни один перевязочный материал не является предпочтительным (уровень доказательств C).[32,38]

В двух систематических обзорах было выявлено много РКИ, сравнивающих различные повязки и топические агенты у пациентов с венозными язвами, но ни один консенсус не может быть сделан в пользу какого-либо конкретного перевязочного материала.[32 , 38 ]
    Доступны различные типы раневых повязок: окклюзионные пластиковые пленки, гидроколлоидные повязки, абсорбирующие повязки, альгинат кальция, гидрогели и биологические повязки.[ 32 ] in a recent in vitro изучение влияния различных перевязок на жизнеспособность и пролиферацию клеток кератиноцитов позволило выделить несколько важных моментов, которые могут быть использованы в качестве ориентира при выборе перевязочного материала.
     Результаты исследования показали, что повязки на основе серебра являются цитотоксическими и не должны использоваться при отсутствии инфекции. Альгинатные повязки с высоким содержанием кальция влияют на пролиферацию кератиноцитов, вероятно, вызывая терминальную дифференцировку кератиноцитов. Такие повязки следует использовать с осторожностью в тех случаях, когда пролиферация кератиноцитов имеет важное значение. Все повязки должны быть протестированы in vitro перед клиническим применением.[39]

Биологические перевязочные материалы эффективны при использовании наряду с компрессионной терапией при венозных язвах по сравнению с компрессионной терапией в одиночку (уровень доказательности а).[40]

Что касается роли биологических раневых повязок, содержащих культивированные, аллогенные, бислойные эквиваленты кожи человека, то рандомизированное многоцентровое проспективное исследование 275 пациентов с венозной язвой показало их большую эффективность, чем только компрессионная терапия. Исследователи обнаружили, что лечение с эквивалентом кожи человека было более эффективным, чем только компрессионная терапия в проценте пациентов, вылеченных в течение 6 месяцев (63% против 49%). Кроме того, медиана времени до полного закрытия раны составила 61 день для эквивалентной группы кожи человека по сравнению с 181 днем для тех, кто получал только компрессионную терапию. Оба результата считались статистически значимыми. Хотя, эта Шлихта дорога, но людской эквивалент кожи может обеспечить альтернативную обработку для неизлечимых ран.[40]

Словарь обзорной статьи  по трофическим язвам голени (Обзор рекомендаций по лечению язвы ног)

Дебридмент — разновидность хирургического вмешательства предполагающего очищение воспаленного участка раны/язвы от некротических и нежизнеспособных тканей.

Отредактировано Доктор ИНК (2019-10-20 12:06:29)

Улучшение состояния естественно состаренной кожи с помощью витамина А (ретинола)
Яндекс-перевод оригинальной статьи: Improvement of Naturally Aged Skin With Vitamin A (Retinol)
за авторством: Reza Kafi, MD; Heh Shin R. Kwak, MD; Wendy E. Schumacher, BS; et al

Абстракт

Цель  исследования-оценить эффективность местного ретинола (витамина А) в улучшении клинических признаков естественно состаренной кожи.

Дизайн  рандомизированного, двойного слепого, управляемого транспортным средством, сравнительного исследования левой и правой руки.

Настройка  академического реферального центра.

Пациенты  исследуемая популяция состояла из 36 пожилых субъектов (средний возраст-87 лет), проживающих в 2 учреждениях для пожилых граждан.

Вмешательство  топический 0,4% ретиноловый лосьон или его носитель наносили при каждом посещении исследователями либо на правую, либо на левую руку до 3 раз в неделю в течение 24 недель.

Основной результат измеряет  клиническую оценку с использованием полуколичественной шкалы (0, Нет; 9, наиболее тяжелая степень) и биохимических измерений на биоптатах кожи, полученных из обработанных участков.

Результаты  через 24 недели анализ намерения лечить с использованием метода последнего наблюдения показал, что существуют значительные различия между обработанной ретинолом и обработанной транспортным средством кожей в отношении изменений показателей тонких морщин (-1,64 [95% Ди, от -2,06 до -1,22] против -0,08 [95% Ди, от -0,17 до 0,01]; P001). Как было измерено в подгруппе, лечение ретинолом значительно увеличивало экспрессию гликозаминогликанов (Р = .02 [n = 6]) и иммуностейнирование проколлагеном I (P = .049 [n = 4]) по сравнению с транспортным средством.

Выводы  топический ретинол улучшает мелкие морщины, связанные с естественным старением. Значительная индукция гликозаминогликана, который, как известно, удерживает значительную воду, и повышенная выработка коллагена, скорее всего, ответственны за стирание морщин. При большем синтезе кожного матрикса обработанная ретинолом состаренная кожа с большей вероятностью выдержит повреждение кожи и образование язв наряду с улучшенным внешним видом.

Пробная Регистрация  clinicaltrials.gov идентификатор: NCT00272610

Морщины и коричневые пятна, которые представляют собой старые черты, подчеркнуты на обычно открытом солнцу лице и тыльной стороне рук. В этом преждевременном старении кожи (то есть фотостарении) деградация матрицы, вызванная солнечной радиацией, имеет решающее значение в возникновении морщинистого фенотипа и местное применение ретиноидов может предложить клиническое улучшение. человеческая кожа, не подверженная воздействию солнца, также стареет, но менее драматично. При врожденном, естественном или хронологическом старении кожа теряет свой молодой вид, становясь тоньше, слабее и более мелко морщинистой.5,6 Эти изменения легко оценить, осмотрев верхнюю часть внутренней руки. Клинически выраженная атрофия состаренной кожи гистологически коррелирует с истончением эпидермиса и дермы, с уменьшением количества кератиноцитов и фибробластов соответственно. Уменьшенная толщина кожи является естественным следствием документированного снижения синтеза проколлагена и конститутивно повышенных матриксных металлопротеиназ в естественно состаренной коже человека. Помимо этих количественных изменений, происходит качественная фрагментация коллагеновых волокон кожи.

Эти старческие изменения отчасти объясняют особенно плохое заживление ран и склонность к хроническим язвам кожи, наблюдаемые у пожилых людей. Такая хрупкая кожа становится серьезной проблемой общественного здравоохранения по мере старения населения. Безопасных и эффективных методов лечения, позволяющих обратить вспять атрофию естественного старения кожи, в настоящее время не существует. Это отражает наше ограниченное понимание естественного процесса старения кожи, а также значительные логистические проблемы при проведении клинических исследований в гериатрической популяции.

Среди клинических особенностей фотостарения, морщины были в центре внимания обширных исследований в течение последнего десятилетия. По сравнению с защищенной от солнца кожей, такой как ягодицы, фотостарение кожи имеет меньшее образование проколлагена. Хорошо зарекомендовавших себя методов лечения фотостарения, таких как лазерная шлифовка углекислым газом  или местная ретиноевая кислота, стимулируют синтез проколлагена и увеличивают зрелую коллагеновую полосу в высокой дерме (папиллярная дерма). Это увеличение дермального коллагена связано с стиранием морщин. Поскольку ускоренное старение кожи из-за чрезмерного воздействия солнца имеет выраженный дефицит коллагена, а эффективные методы лечения фотостарения способствуют синтезу проколлагена, мы предположили, что аналогичные методы лечения могут также улучшить дефицит коллагена, обнаруженный при внутреннем старении. Однако для внутренне состаренной кожи использование абляционных лазеров, таких как углекислый газ, нецелесообразно, поскольку они вызывают значительные раны, которые заживают в течение нескольких недель. Местная ретиноевая кислота и тазаротин, одобренные для лечения фотостарения, также не подходят для использования в гериатрических популяциях, поскольку они постоянно вызывают раздражение кожи в местах нанесения.

Все-транс-ретинол является предшественником ретиноевой кислоты. При нанесении на кожу человека он проникает и последовательно окисляется до ретиноевой кислоты, вызывая ретиноевые кислотоподобные эффекты.Однако, по сравнению с ретиноевой кислотой, способность ретинола вызывать раздражение кожи заметно меньше, по крайней мере, согласно 4-дневному тесту пластыря (окклюзионное лечение). Таким образом, ретинол обладает потенциалом оказывать ретиноевое кислотоподобное действие на кожу человека с улучшенной переносимостью. Мы сообщаем здесь о гериатрическом клиническом исследовании (пациенты только 80 лет и старше), оценивающем эффективность местного ретинола в стирании мелких морщин в качестве клинической конечной точки для обращения вспять атрофии кожи. Это клиническое наблюдение дополняется молекулярными измерениями проколлагена и гликозаминогликана (гаг).

Методы

Предметы

Протокол был одобрен институциональным наблюдательным советом Медицинской школы Мичиганского университета, и письменное информированное согласие было получено от всех испытуемых до зачисления. Приемлемыми пациентами были 80 лет и старше, с относительно хорошим здоровьем и без активных кожных заболеваний верхних конечностей. В период с марта 2001 года по декабрь 2002 года для проведения исследования были отобраны сорок четыре объекта. Последний визит субъекта состоялся в августе 2002 года. Всего в исследовании приняли участие 36 испытуемых с минимальным возрастом 80 лет из 2 центров для пожилых граждан, и 23 испытуемых завершили все исследование. Средний возраст составлял 87 лет (диапазон 80-96 лет), а соотношение мужчин и женщин составляло 1:2,5. Критерии исключения включали местное применение кортикостероидов или других местных лекарственных средств за 2 недели до начала исследования и гормональную терапию для женщин за 6 месяцев до начала исследования.

Лечение
Зоны обработки состояли из верхних внутренних (защищенных от солнца) частей рук с двусторонней стороны (0,4% ретинол [витамин А] лосьон был нанесен на одну руку и его носитель лосьон был нанесен на контралатеральную руку). Назначение лечения производилось с помощью компьютерно сгенерированного кода рандомизации. Примерно по 2 мл ретинола и лосьона-носителя были взяты через шприц и нанесены на руку во время каждого сеанса лечения. Эти неокклюзированные местные аппликации ретинола выполнялись до 3 раз в неделю (Понедельник, среда и пятница) в течение 24 недель. Обработанные участки впоследствии не покрывались одеждой. Незамкнутый исследовательский персонал, не участвующий в оценке испытуемых, выезжал в 2 жилых объекта 3 раза в неделю в течение 24 недель для проведения процедур в середине дня. Для субъектов, которые испытывали раздражение кожи или чрезмерную сухость, лечение было прекращено на 1 или более сеансов лечения, пока симптомы не уменьшились. Испытуемые с неразрешенным раздражением через 2 недели без лечения были исключены из исследования.

Состав ретинола и его биологическая активность
Ретинол был разработан в лаборатории 1 из исследователей (G. J. F.) путем объединения 41% раствора ретинола в 55% полисорбате 20 в достаточных пропорциях с не содержащей отдушек норвежской формулой Neutrogena Body Moisturizer (Ortho-Neutrogena Co, Лос-Анджелес, Калифорния) с получением 0,4% ретинолового лосьона. Транспортное средство было аналогично приготовлено с 55% раствором полисорбата 20 в норвежской Формуле Neutrogena Body Moisturizer. Между активным лосьоном с ретинолом и плацебо-контролем не было заметных различий в цвете, запахе или консистенции. Исследование стабильности в нашей лаборатории с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии показало, что более 90% 0,4% ретинола оставалось в увлажняющем креме через 3 месяца после приготовления. Таким образом, 0,4% ретинол лосьон и транспортное средство были разработаны каждые 2 месяца, чтобы гарантировать, что достаточное количество активного ингредиента присутствовало на протяжении всего исследования. Как 0,4% - ный ретиноловый лосьон, так и его носитель помещали в темные стеклянные контейнеры, покрытые фольгой для исключения пропускания УФ-излучения, и хранили при температуре 4°C.

Отдельное исследование биоактивности с использованием этой 0,4% - ной рецептуры ретинола было также проведено на 5 здоровых негериатрических добровольцах. Этот протокол был также одобрен нашим институциональным наблюдательным советом,и письменное информированное согласие было получено от субъектов до зачисления. Ген CRABPII содержит ретиноевую кислоту-чувствительный элемент.18 его мессенджерная РНК (мРНК) индуцируется местным применением ретиноидов дозозависимо, что служит надежным репортером ретиноидного действия. Ретиноловый лосьон, его носитель, 0,1% ретиноевая кислота в этанол-пропиленгликоле (положительный контроль) и этанол-пропиленгликоль (отрицательный контроль) наносили на кожу ягодиц, и через 24 часа получали биопсию из каждого места обработки. Уровни мРНК CRABPII измеряли с помощью количественной обратной транскриптазно-полимеразной цепной реакции в реальном времени (РТ-ПЦР), как описано ранее.

Клиническая оценка

Оценки проводились 2 "слепыми" дерматологами (V. N. H. И S. K.) В исходном состоянии, а затем на 2, 4, 8, 16 и 24 неделях. Клинические оценки верхней части внутренних рук основывались на (1) тактильной шероховатости, (2) мелких морщинках и (3) общей тяжести. Каждый из этих параметров оценивался по полуколичественной шкале от 0 до 9 (0-Нет; 1-3-легкая степень; 4-6-умеренная и 7-9-тяжелая степень). Мелкая морщинистость была первичной мерой исхода, в то время как общая тяжесть была вторичной. При каждом посещении испытуемые также оценивались на наличие признаков раздражения кожи, таких как эритема, шелушение, зуд, жжение и/или жжение, а также сухость по аналогичной 9-балльной шкале. Фотографии зон обработки были получены на исходном уровне и неделях 2, 4, 8, 16 и 24. Для стандартизации испытуемым предлагалось встать прямо, вытянуть руки на 90 ° от туловища в стороны и осторожно положить ладони (ладонной поверхностью вниз) на вертикально поставленный шест.

Образцы биопсии кожи
Четырехмиллиметровые пробивные биоптаты были взяты из верхних внутренних плеч как на обработанных ретинолом, так и на обработанных транспортным средством руках в исходном состоянии и снова на 24 - й неделе. Образцы биопсии на 24-й неделе были взяты на расстоянии не менее 2 см от исходных биопсийных участков, чтобы избежать непреднамеренного отбора образцов рубцовой ткани. Образцы биопсии от каждого пациента были назначены с помощью рандомизационного кода для одного из нескольких лабораторных анализов (иммуногистохимический и Вестерн-Блот-анализы, РТ-ПЦР в реальном времени и просвечивающая электронная микроскопия). Из-за относительно небольшого объема выборки в каждой категории (≤6 испытуемых) существенных различий в измерениях в большинстве случаев не наблюдалось. Здесь приводятся только результаты статистически значимых эффектов. Биоптаты для иммуногистохимического анализа и количественного определения рвотных масс помещали в среду с оптимальной температурой резания и хранили при температуре -70°С до использования. Для иммуностейнинга проколлагена I типа срезали срезы размером 7 мкм и реагировали с SP1.Моноклональное антитело D8 (1,8 мкг / мл, из Отделения биологических наук Университета Айовы, Айова-Сити), как описано ранее.10 Окрашивание SP1 в дерме количественно определяли с помощью программного обеспечения Image-Pro Plus (Media Cybernetics, Silver Spring, Md). Данные выражались в процентах окрашенной площади кожи. Для определения гаг, восемь 50-мкм срезы были совмещены, промывают 50 мм Трис (рН 8,0), переваривается протеазами (500 мкг/мл) (Сигма, Сент-Луис, Миссури), центрифугируют в течение 15 мин при 10 000g С, и супернатант анализировали на кляп с помощью Blyscan набора реактивов (Biocolor ООО, Белфаст, Ирландия) с помощью прилагаемого кляп стандарт. Данные были выражены в виде кляпа (в микрограммах) на объем (в микролитрах). КРАБПИИ уровни мРНК в образцах кожи были количественно определены с помощью РТ-ПЦР в реальном времени, как описано ранее.21,22 прямой и обратный праймеры и зонд были 5' - CAAGACCTCGTGGACCAGAGA-3', 5'-ACCCTGGTGCACACAACGT-3' и 6FAM-TCCGCCGTCATGGTCAGGATCAGTTC соответственно.

Статистический анализ
Сравнение клинических конечных точек между кожей, обработанной носителем и ретинолом, проводилось с помощью парного Т-теста. Испытуемые, выбывшие до завершения исследования, перенесли свою последнюю имеющуюся глобальную оценку на 24-ю неделю. Сводные данные представлены в виде среднего значения ± SE. Все значения P имеют 2 хвоста. Данные анализировались с помощью аналитического программного обеспечения SAS (версия 8.2, SAS Institute Inc, Cary, NC).

Размер выборки 36 обеспечивает уровень мощности 0,80 при обнаружении разницы в 0,5 единицы на общей глобальной шкале отклика между обработанной и необработанной кожей, с частотой ошибок типа I 0,05 для 2-хвостовой гипотезы, предполагая, что стандартное отклонение различий равно 1,0. Это предположение было основано на предыдущих данных аналогичных исследований в области фотостарения.

Результаты

Всего в исследовании приняли участие 36 человек. Все они были белыми с фототипами кожи I или II. восемнадцать человек были рандомизированы для получения 0,4% ретинолового лосьона на правой руке и 18 человек были рандомизированы для получения одного лосьона на левой руке. Из 36 испытуемых 23 завершили все исследование и 13 вышли из него до его завершения. Пять испытуемых отказались от участия из-за раздражения кожи и/или зуда (n = 3), сломанной руки (n = 1) и сломанного бедра (n = 1). Шесть испытуемых были прекращены по личным причинам, 1-по причине нарушения протокола, и 1 испытуемый умер в течение периода лечения от причины, не связанной с исследованием.

Результаты биоактивности ретинола

Неокклюзированное нанесение 0,4% ретинолового лосьона на нормальную кожу человека индуцировало мРНК CRABPII в 3 раза по сравнению с его обработкой носителем (P05; n = 5). Эта величина индукции мРНК CRABPII была сравнима с величиной, наблюдаемой при использовании 0,1% ретиноевой кислоты, что указывает на способность ретинола проникать через кожу человека и вызывать вызванные ретиноидами молекулярные изменения (Рис.1).

Клинический результат
В исходном состоянии клиническая тяжесть верхних внутренних отделов рук была одинаковой между левой и правой сторонами. Для тонких морщин руки, назначенные для лечения ретинолом, имели средний балл 7,25 (95% Ди 7,03-7,47), а руки, назначенные для лечения транспортным средством, - 7,22 (95% Ди 7,01-7,43). Анализ всех пациентов, использующих метод последнего наблюдения, показал, что лечение ретинолом значительно снижает баллы мелких морщин по сравнению с лечением транспортным средством (-1,64 [95% Ди, от -2,06 до -1,22] против -0,08 [95% Ди, от -0,17 до 0,01]; P<.001 [N = 36]). В анализе, ограниченном пациентами, завершившими исследование ( n = 23), уменьшение мелких морщин было очевидным начиная с 4-й недели и продолжалось в течение 24-й недели (Рис.2). Репрезентативные примеры клинических реакций представлены на рис .3.

Улучшение тактильной шероховатости и общей тяжести в хронологически состаренной коже также наблюдалось при лечении ретинолом. Через 24 недели анализы намерения к лечению продемонстрировали значительные различия между обработанной ретинолом и обработанной транспортным средством кожей в отношении изменений показателей тактильной шероховатости (-0,53 [95% Ди, от -0,73 до -0,33] против 0,00 [95% Ди, от 0,00 до 0,00]; P001 [N = 36]) и в общих баллах тяжести (-1,25 [95% Ди, от -1,63 до -0,87] против 0,06 [95% Ди, от -0,02 до 0,14]; P001 [N = 36]) (Таблица).

Побочные эффекты

В целом, топический ретинол хорошо переносился испытуемыми. К 24-й неделе большинство испытуемых сообщили о некоторой степени раздражения кожи на обработанной ретинолом руке, включая эритему (n = 18), шелушение (n = 16), зуд (n = 12), сухость (n = 14) и жжение и/или жжение (n = 3). Однако большинство побочных реакций на ретинол были оценены как легкие. У 3 испытуемых кожные реакции и / или симптомы были достаточно сильными, чтобы отозвать согласие.

Биохимические результаты

По сравнению с транспортным средством, лечение ретинолом индуцировало значительное увеличение экспрессии GAG (Р = .02 [n = 6]) (Рис.4). Кроме того, значительное увеличение иммуностейнинга проколлагена I от исходного уровня до 24-й недели наблюдалось в руке, обработанной ретинолом, по сравнению с рукой, обработанной носителем (Р = .049 [n = 4]) (Рис.5).

Комментарий

Возраст населения стремительно увеличивается. По оценкам, к 2040 году более 30% населения США будет старше 55 лет, что более чем вдвое превысит его нынешний уровень. Это увеличение возраста населения будет сопровождаться повышением требований к ресурсам здравоохранения. Плохое заживление ран и склонность к образованию незаживающих язв (например, пролежней), в дополнение к развитию рака кожи, являются значительными дерматологическими проблемами у пожилых людей. Эти клинические признаки повышенной хрупкости кожи, как полагают,являются результатом атрофии кожи. Поэтому необходим безопасный и эффективный подход к увеличению дермального матрикса.

Поскольку человеческая кожа естественным образом стареет, она становится тонкой, дряблой и мелко морщинистой. Из этих изменений тонкие морщины наиболее легко распознаются клинически, причем их выраженность сильно коррелирует с возрастом. Мы продемонстрировали с помощью этого рандомизированного контролируемого клинического исследования, что топический 0,4% ретинол улучшает клинический вид естественно состаренной человеческой кожи. Это клиническое улучшение сопровождалось увеличением 2 молекул матрицы, проколлагена I и GAG.

В нашем исследовании тонкие морщины внутреннего старения начали стираться после 4 недель использования ретинола, с непрерывным улучшением в течение всего периода исследования в течение 24 недель. Это более быстрая реакция при стирании морщин, чем при фотостарении. Как правило, требуется по крайней мере 2-3 месяца местной терапии ретиноевой кислотой, прежде чем будет отмечено значительное улучшение морщин или фотостарения. Разница во времени стирания морщин может отражать различия в природе морщин между фотостарением и внутренним старением и / или тяжесть дефицита матрикса, который должен быть преодолен ретиноидами.

Происходя в течение первого месяца лечения ретиноевой кислотой, наблюдается увеличение GAG (гиалуроновой кислоты) в эпидермисе фотостаренной кожи. Как гигроскопичный материал, кляп обладает способностью связывать воду примерно в 1000 раз больше своего собственного веса. Считается, что хорошо зарекомендовавшее себя тактильное сглаживание фотостаренной кожи местной ретиноевой кислотой опосредуется индуцированным кляпом, удерживающим воду в поверхностном кожном отсеке. В нашем исследовании внутреннего старения измерение GAG проводилось до и после 6-месячного курса лечения ретинолом. Как предшественник ретиноевой кислоты, ретинол, как ожидается, вызовет рвотные позывы в начале курса лечения, как и ретиноевая кислота. Таким образом, раннее стирание мелких морщин естественного старения, вызванное местным ретинолом, скорее всего, частично связано с кляпом.

Помимо рвоты, проколлаген I был значительно индуцирован лечением ретинолом. Недостаточность иммуностейнинга проколлагена I в исходном состоянии указывает на то, что синтез коллагена в коже с врожденным возрастом минимален. Наше исследование показывает, что неокклюзированное лечение ретинолом может стимулировать синтез проколлагена в пожилой коже человека. В фотоагрегированной коже человека, обработанной местной ретиноевой кислотой в течение длительного периода времени (в среднем>2 лет), мы теперь имеем доказательства того, что зрелый коллагеновый матрикс откладывается в высокой дерме. Ожидается, что подобный процесс будет происходить и в внутренне состаренной коже, обработанной ретинолом. Такая кожа может выдержать разрушение кожи и образование язв в большей степени, чем необработанная кожа.

Из 36 пациентов, включенных в наше исследование, 11 были обследованы через 12 недель после прекращения терапии (36-я неделя). Хотя разница в оценке выраженности мелких морщин уменьшилась между сторонами, обработанными ретинолом и транспортным средством, она оставалась статистически значимой (данные не показаны). К 48-й неделе, через 24 недели после прекращения лечения ретинолом, между 2 сторонами не осталось существенных различий. При фотостарении сообщалось о подобном рецидиве стертых морщин, вызванном обработкой ретиноевой кислотой.

Наш препарат ретинола был относительно хорошо переносим пациентами пожилого возраста. Несмотря на известный относительно низкий раздражающий потенциал ретинола, мы намеренно допустили ошибку на консервативной стороне при назначении местного лечения, чтобы максимизировать удержание субъекта и переносимость в этой хрупкой популяции. Если возникал какой-либо вопрос или беспокойство по поводу чрезмерного раздражения, зуда или эритемы, наши обученные поставщики лечения были проинструктированы воздерживаться от дальнейшего местного применения до тех пор, пока кожная реакция и симптомы не уменьшатся или не улучшатся. Эти признаки и симптомы (например, ретиноидный дерматит) всегда были источником потенциальной предвзятости в местных исследованиях ретиноидов. Наш щадящий подход к лечению сводил к минимуму кожные реакции, проявляющиеся при обследовании пациентов, и помогал уменьшить, но не полностью устранить возможность смещения и ослепления. Действительно, хотя планировалось до 3 сеансов лечения в неделю, наши пациенты получали в среднем 1,6 заявки в неделю. Мы подозреваем, что при более агрессивной схеме лечения наблюдались бы более выраженные клинические эффекты и более сильные биохимические изменения.

Таким образом, топический ретинол является перспективным и безопасным средством для увеличения дермального матрикса состаренной кожи и улучшения клинических признаков, связанных с атрофической морщинистой кожей. За счет увеличения дермального матрикса пожилой кожи может быть уменьшена значительная заболеваемость, вызванная плохим заживлением ран и образованием хронических язв.

Корреспонденция: Sewon Kang, MD, University of Michigan Medical School, Department of Dermatology, 1910 Taubman Center, 1500 E Medical Center Dr, Ann Arbor, MI 48109 (swkang@med.umich.edu).

Раскрытие финансовой информации: Drs Fisher, Kang, Varani и Voorhees названы изобретателями в выданной патентной заявке, касающейся методов лечения старения кожи. Они будут получать роялти в соответствии с политикой Мичиганского университета в области интеллектуальной собственности в случае подписания коммерческой лицензии и продажи продукта. В данной статье описываются исследования, которые легли в основу одобренной заявки.

Наверх
Информация О Статье
Принято к публикации: 19 октября 2006 года.

Авторский вклад:концепция исследования и дизайн: Кафи, Нил, Варани, Фишер, Вурхиз и Кан. Сбор данных: Кафи, Квак, Шумахер, Чо, Нил, Варани, Фишер и Кан. Анализ и интерпретация данных: Кафи, Квак, Гамильтон, Кинг, Варани, Фишер, Вурхиз и Кан. Составление рукописи: Кафи, Квак, Шумахер, Нил и Кан. Критическая ревизия рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Кафи, Чо, Гамильтон, Кинг, Варани, Фишер, Вурхиз и Кан. Статистический анализ: Гамильтон и Кинг. Получили финансирование: Кафи, Вурхис и Кан. Административная, техническая и материальная поддержка: Кафи, Квак, Шумахер, Чо, Кинг, Нил, Варани, Фишер, Вурхис и Кан. Руководство исследованием: Кафи, Вурхис и Кан.

Финансирование / поддержка: это исследование было частично поддержано грантами Фонда Бэбкока для дерматологических исследований, Merck-American Federation for Aging Research (Dr Kafi), Alpha Omega Alpha Student Research Fellowship (Dr Kafi) и Национальных институтов здравоохранения (K24, Dr Kang).

Рекомендации

1.
Рыболов Гждатта Стойкий воин ВС et al. Молекулярная основа вызванного солнцем преждевременного старения кожи и антагонизма ретиноидов. Nature 1996;379335 - 339PubMedGoogle ScholarCrossref
2.
Рыболов GJWang ZQDatta Скварани JKang Своорхис Патофизиология преждевременного старения кожи, вызванного ультрафиолетовым излучением. N Engl J Med 1997;3371419-1428PubMedGoogle ScholarCrossref
3.
Weiss JSEllis CNHeadington Джей Ти et al. Топический третиноин для фотоагрегированной кожи: двойное слепое контролируемое транспортным средством исследование. JAMA 1988;259527 - 532PubMedGoogle ScholarCrossref
4.
Kang Слейден JJLowe NJ et al. Тазаротеновый крем для лечения фотоповреждений лица: многоцентровое, маскируемое исследователем, рандомизированное, контролируемое транспортным средством параллельное сравнение тазаротеновых 0,01%, 0,025%, 0,05% и 0,1% кремов и третиноина 0,05% смягчающего крема, применяемого один раз в день в течение 24 недель. Arch Dermatol 2001;1371597-1604PubMedGoogle ScholarCrossref
5.
Рыболов GJKang Сварани Дж et al. Механизмы фотостарения и хронологического старения кожи. Arch Dermatol 2002;1381462 - 1470PubMedGoogle ScholarCrossref
6.
Джилкрест БА обзор старения кожи и его медикаментозной терапии. Br J Dermatol 1996;135867-875PubMedGoogle ScholarCrossref
7.
Варани JWarner Рлгхараи-Кермани М et al. Витамин А противодействует снижению роста клеток и повышению уровня коллаген-деградирующих матриксных металлопротеиназ и стимулирует накопление коллагена в естественно состаренной коже человека. J Invest Dermatol 2000;114480 - 486PubMedGoogle ScholarCrossref
8.
Запад Доктор медицинских наук клеточная и молекулярная биология старения кожи. Arch Dermatol 1994;13087-95PubMedGoogle ScholarCrossref
9.
Pieraggi  MTJulian  MBouissou  H Fibroblast changes in cutaneous aging.  Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1984;402275- 287PubMedGoogle ScholarCrossref
10.
Griffiths  CEMRussman  ANMajmudar  GSinger  RSHamilton  TAVoorhees  JJ Restoration of collagen formation in photodamaged human skin by tretinoin (retinoic acid).  N Engl J Med 1993;329530- 535PubMedGoogle ScholarCrossref
11.
Orringer  JSKang  SJohnson  TM  et al.  Connective tissue remodeling induced by CO2 laser resurfacing of photodamaged human skin.  Arch Dermatol 2004;1401326- 1332PubMedGoogle Scholar
12.
Griffiths  CEMKang  SEllis  CN  et al.  Two concentrations of topical tretinoin (retinoic acid) cause similar improvement of photoaging but different degrees of irritation: a double-blind, vehicle-controlled comparison of tretinoin 0.1% and 0.025% creams.  Arch Dermatol 1995;1311037- 1044PubMedGoogle ScholarCrossref
13.
Weinstein  GDNigra  TPPochi  PE  et al.  Topical tretinoin for treatment of photodamaged skin: a multicenter study.  Arch Dermatol 1991;127659- 665PubMedGoogle ScholarCrossref
14.
Cho  SLowe  LHamilton  TAFisher  GJVoorhees  JJKang  S Long-term treatment of photoaged human skin with topical retinoic acid improves epidermal cell atypia and thickens collagen band in the papillary dermis.  J Am Acad Dermatol 2005;53769- 774PubMedGoogle ScholarCrossref
15.
Kang  SKrueger  GTanghetti  E  et al.  A multicenter, randomized, double-blind trial of tazarotene 0.1% cream in the treatment of photodamage.  J Am Acad Dermatol 2005;52268- 274PubMedGoogle ScholarCrossref
16.
Kang  SDuell  EAFisher  GJ  et al.  Application of retinol to human skin in vivo induces epidermal hyperplasia and cellular retinoid binding proteins characteristic of retinoic acid but without measurable retinoic acid levels or irritation.  J Invest Dermatol 1995;105549- 556PubMedGoogle ScholarCrossref
17.
Kang  SDuell  EAKim  KJVoorhees  JJ Liarozole inhibits human epidermal retinoic acid 4-hydroxylase activity and differentially augments human skin responses to retinoic acid and retinol in vivo.  J Invest Dermatol 1996;107183- 187PubMedGoogle ScholarCrossref
18.
Astrom  APettersson  UChambon  PVoorhees  JJ Retinoic acid induction of human cellular retinoic acid-binding protein-II gene transcription is mediated by retinoic acid receptor-retinoid X receptor heterodimers bound to one far upstream retinoic acid-responsive element with 5-base pair spacing.  J Biol Chem 1994;26922334- 22339PubMedGoogle Scholar
19.
Elder  JTKaplan  ACromie  MAKang  SVoorhees  JJ Retinoid induction of CRABP-II mRNA in human dermal fibroblasts: use as a retinoid bioassay.  J Invest Dermatol 1996;106517- 521PubMedGoogle ScholarCrossref
20.
Fisher  GJDatta  SWang  ZQ  et al.  c-Jun-dependent inhibition of cutaneous procollagen transcription following ultraviolet irradiation is reversed by all-trans retinoic acid.  J Clin Invest 2000;106663- 670PubMedGoogle ScholarCrossref
21.
Quan  THe  TKang  SVoorhees  JFisher  G Solar ultraviolet irradiation reduces collagen in photoaged human skin by blocking transforming growth factor-β type II receptor/Smad signaling.  Am J Pathol 2004;165741- 751PubMedGoogle ScholarCrossref
22.
Quan  THe  TShao  Y  et al.  Elevated cysteine-rich 61 mediates aberrant collagen homeostasis in chronologically aged and photoaged human skin.  Am J Pathol 2006;169482- 490PubMedGoogle ScholarCrossref
23.
Smith  ESFleischer  AB  JrFeldman  SR Demographics of aging and skin disease.  Clin Geriatr Med 2001;17631- 641PubMedGoogle ScholarCrossref
24.
Yu  LRosi  YOfori  AKing  AVoorhees  JJKang  S Intrinsic skin aging: validation of a photonumeric scale and risk factors that accelerate the process [abstract].  J Invest Dermatol 2005;124A54Google Scholar
25.
Kang  SFisher  GJVoorhees  JJ Photoaging and topical tretinoin: therapy, pathogenesis, and prevention.  Arch Dermatol 1997;1331280- 1284PubMedGoogle ScholarCrossref
26.
Kang  SVoorhees  JJ Photoaging therapy with topical tretinoin: an evidence-based analysis.  J Am Acad Dermatol 1998;39S55- S61PubMedGoogle ScholarCrossref
27.
Fisher  GJTavakkol  AGriffiths  CEM  et al.  Differential modulation of transforming growth facter-β1 expression and mucin deposition by retinoic acid and sodium lauryl sulfate in human skin.  J Invest Dermatol 1992;98102- 108PubMedGoogle ScholarCrossref
28.
Silbert  JE Proteoglycans and glycosaminoglycans. Goldsmith  LAed. Biochemistry and Physiology of the Skin. New York, NY Oxford University1983;448- 461Google Scholar
29.
Olsen  EAKatz  HILevine  N  et al.  Sustained improvement in photodamaged skin with reduced tretinoin emollient cream treatment regimen: effect of once-weekly and three-times-weekly applications.  J Am Acad Dermatol 1997;37227- 230PubMedGoogle ScholarCrossref
Икс
Дерматология JAMA
СОДЕРЖАНИЕ

Главная Новый Онлайн Текущий Выпуск
ИНФОРМАЦИЯ О ЖУРНАЛЕ

Для авторов редакторов и издателей RSS свяжитесь с нами
JN Learning / CME Store Apps Jobs Institutions перепечатки и разрешения
Обложка Журнала
Подписка

Вперед
Сеть JAMA
ПУБЛИКАЦИИ

JAMA JAMA Network Open JAMA Cardiology JAMA Dermatology JAMA Health Forum JAMA Internal Medicine JAMA Neurology JAMA Oncology JAMA Ophthalmology JAMA Otolaryngology-хирургия головы и шеи JAMA Pediatrics JAMA Psychiatry JAMA Surgery Archives of Neurology & Psychiatry (1919-1959)
САЙТЫ

Искусство и образы в психиатрии коронавирусный Ресурсный центр Доказательная медицина: Устная история Fishbein Fellowship Genomics and Precision Health Hypertension Guidelines JAMA Network Audio JAMA Network Conferences  Machine Learning Research Ethics темы и коллекции
СПЕЦСВЯЗЬ

Одобрения FDA и регулирования лекарственных средств, 1983-2018 глобального бремени рака, 1990-2017 глобального бремени заболеваний кожи, 1990-2017 глобального оружия смертности, 1990-2016 расходы на здравоохранение в США и других странах с высоким уровнем дохода средняя продолжительность жизни и уровень смертности в Соединенных Штатах, 1959-2017 медицинского маркетинга в Соединенных Штатах, 1997-2016 практики в приемной врача присутствие и связь с пациентами в клинической встреча президента Обамы о нас реформа здравоохранения состояние здоровья, 1990-2016 нас бремя сердечно-сосудистых заболеваний, 1990-2016 Отходы в системе здравоохранения США: оценочные затраты и потенциал экономии
BLOGS

Инсайдер стиля АМА
ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ

Авторы Учреждения И Библиотекари Рекламодатели Агенты По Подписке Работодатели И Соискатели СМИ
СЕТЕВЫЕ ПРОДУКТЫ JAMA

AMA руководство по стилю JAMAevidence JN Listen Peer Review Congress
JN ОБУЧЕНИЕ

Главная CME Quizzes State CME Audio / Podcast Courses Clinical Challenge CME курс мерцательной аритмии курс марихуаны курс аллергии на пенициллин курс скрининга рака шейки матки CME / MOC Reporting Preferences About CME & MOC
Help
Subscriptions & Renewals Email Subscriptions Update Your Address Contact Us Frequently Asked Questions
JAMA CAREER CENTER

Physician Job Listings
       
Get the latest from JAMA Dermatology

Email address
Sign Up
Privacy Policy | Terms of Use
Jama Network Logo
© 2020 American Medical Association. All Rights Reserved.
Terms of Use| Privacy Policy| Accessibility Statement

Silverchair Logo